现代化学专著系列 典藏版 41 寻找新药中的组合化学【2025|PDF|Epub|mobi|kindle电子书版本百度云盘下载】

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第一篇 组合合成9

第一章 组合高效有机合成法的发展及应用9

1.1 简介9

1.2 非编码的组合合成10

1.2.1 微量分析10

1.2.2 解析11

1.3 编码组合合成13

1.3.1 化学编码14

1.3.2 非化学编码及直接的分类18

1.4 非化学编码在组合合成中的应用23

1.4.1 合成taxoid，epothilone和muscone化学库23

1.4.2 tyrphostin库的合成28

1.4.3 条码微反应器：一个低聚核苷酸合成例子31

1.5 总结31

第二章 多样性导向的有机合成在组合化学中的应用37

2.1 有生物活性天然产物的组合合成37

2.2 组合化学库合成的基本策略38

2.3 新型高效合成苯并呋喃、黄酮类化合物骨架的策略40

2.3.1 一种新型高效合成2，3二取代苯并呋喃的策略及其在固相合成中的应用40

2.3.2 一种新型高效合成黄酮骨架类化合物的策略48

2.3.3 一种新型高效合成benzo[b]furo[3，4-d]furan-1-ones的策略51

2.3.4 一种新型高效合成2-取代-3-芳酰基苯并呋喃类化合物的策略54

2.3.5 新型高效合成4-取代香豆素类化合物的策略58

2.4 总结63

第三章 采用液相和均相方法设计、合成化学库73

3.1 前言73

3.2 基本液相组合化学73

3.3 多组分反应77

3.4 固相载体参与的液相合成：试剂树脂和清洁树脂78

3.5 均相合成82

3.6 结论85

第四章 化学合成库中的固相载体和连接桥以及固载化试剂88

4.1 固相载体88

4.1.1 聚苯乙烯树脂88

4.1.2 TentaGel（TG）树脂89

4.1.3 其他固相载体90

4.2 连接桥90

4.2.1 对酸及亲电试剂敏感的连接桥91

4.2.2 对碱和亲核试剂敏感的连接桥101

4.2.3 对光敏感的连接桥107

4.2.4 对氧化敏感的连接桥108

4.2.5 对还原敏感的连接桥109

4.2.6 过渡金属催化开裂的连接桥111

4.2.7 对酶敏感的连接桥112

4.3 用于液相合成的固载化试剂113

4.3.1 净化剂114

4.3.2 固定在高分子聚合物上的试剂116

[附录]各种缩写符号122

第五章 Mimotopes的SynPhaseTM固相合成技术及其在组合化学中的应用133

5.1 简介133

5.2 SynPhase固相载体的性能与特点134

5.3 SynPhase固相载体在固相多肽合成中的应用136

5.4 SynPhase固相载体在有机小分子固相合成中的应用141

5.5 连接桥分子在SynPhase固相载体上的应用150

5.6 标签技术在SynPhase固相合成中的应用154

5.7 其他158

5.8 结束语158

第二篇 高通量分析及纯化165

第六章 组合化学合成中的分析方法165

6.1 前言165

6.2 可行性研究过程中的分析方法165

6.2.1 固相载体上的分析方法165

6.2.2 解离后分析170

6.3 分析方法的可行性和预实验171

6.3.1 结构确认171

6.3.2 纯度测定172

6.3.3 产率分析173

6.4 结束语174

第七章 质谱和液相色谱质谱技术在组合化学中的应用176

7.1 高通量的LC/MS方法和仪器176

7.1.1 FIA-MS与LC/MS176

7.1.2 高通量的LC/MS系统178

7.1.3 “通用的”HPLC方法180

7.1.4 LC-TOF和MUX-LCT184

7.2 化学合成条件探索阶段的开放式LC/MS系统185

7.3 用于组合化学库质量控制的LC/MS188

7.4 LC/MS系统在混合物解析中的应用191

7.5 用于新药发现过程中的一些新的质谱技术194

7.5.1 精确质谱的测量194

7.5.2 利用MS对化合物的纯化197

第八章 组合化学中的高通量分析与高通量纯化技术202

8.1 高通量分析203

8.1.1 快速梯度HPLC系统203

8.1.2 新型快速分离色谱柱——硅胶棒色谱柱205

8.1.3 多通道LC-MS系统208

8.1.4 定量分析系统210

8.1.5 高通量定性定量分析系统214

8.2 高通量纯化215

8.2.1 平行闪电式纯化系统216

8.2.2 平行制备型HPLC系统218

8.2.3 质谱导引自动纯化系统219

第三篇 组合合成与生物筛选的整合225

第九章 “一珠一化合物”组合化学法225

9.1 前言225

9.2 多肽化学库的合成227

9.2.1 配制氨基酸溶液227

9.2.2 线性多肽化学库的合成228

9.2.3 合成二硫键环化化学库230

9.2.4 合成Lys和Glu侧链环化肽化学库231

9.3 化学库的筛选233

9.3.1 受体连接到酶上的酶联显色筛选234

9.3.2 用酶联第二抗体报告未标记的受体与树脂上化合物之间的相互作用235

9.3.3 显色法和同位素标记法交叉筛选合成化学库236

9.3.4 筛选蛋白质激酶底物238

第十章 “一珠一化合物”组合化学方法筛选抗万古霉素耐药菌活性化合物241

10.1 实验部分241

10.1.1 实验材料241

10.1.2 固相合成biotinylated-linker-L-Lys（Ac）-D-Ala-D-lactate（BKal）和3-（4-hydroxyphenyl）propionic acid amide-Linker-L-Lys（Ac）-D-Ala-D-lactate（HKal）探针化合物242

10.1.3 固相合成biotinylated-linker-L-Lys（Ac）-D-Ala-D-Ala（BKaa）和3-（4-hydroxyphenyl）propionic acid amide-linker-L-Lys（Ac）-D-Ala-D-Ala（HKaa）探针化合物243

10.1.4 固相合成diacetyl-L-Lys-D-Ala-D-lactate（DKal）243

10.1.5 碘化HKal和HKaa243

10.1.6 以BKal和125I-HKal作为探针正交筛选“一珠一化合物”化学库244

10.1.7 利用19种天然L-构型氨基酸（半胱氨酸除外）在TentaGel树脂上合成“一珠一化合物”肽库245

10.1.8 多肽化合物的合成及纯化245

10.1.9 活性肽骨架的非肽衍生化245

10.1.10 易感性抑菌实验246

10.2 结果与讨论247

10.3 结论254

第十一章 液相法合成1，5二烷氨基2，4二硝基苯化学库及从该库中筛选鉴定新的抑菌化合物256

11.1 前言256

11.2 实验结果256

11.2.1 化学库的设计和合成256

11.2.2 偶联反应的高效性258

11.2.3 从化学库中筛选抑菌剂261

11.3 讨论264

11.4 实验部分264

11.4.1 化学库的合成264

11.4.2 液相合成单一化合物265

11.4.3 固相合成活性化合物265

11.4.4 抑菌实验265

11.4.5 最小抑制浓度（MIC）和最小被抑制细菌的浓度（MBC）266

第十二章 “集束网袋”组合合成法的发明以及胞壁酰二肽模板化合物化学库的合成267

12.1 固相合成胞壁酰二肽衍生物267

12.2 “集束网袋”组合合成法以及胞壁酰二肽模板化合物化学库的合成270

12.2.1 制作“集束网袋”270

12.2.2 MDP类似物与促吞噬肽衍生物的共轭物的合成271

12.2.3 二肽N端及C端接枝各种羧酸的MDP类似物的合成271

12.2.4 MDP的环肽类似物的合成272

12.2.5 结果与讨论272

12.2.6 结论279

12.3 以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的构建及筛选280

12.3.1 第一代以胞壁酰二肽为模板骨架的化学库设计及合成280

12.3.2 第二代以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的设计及合成282

12.3.3 化学库的初步筛选结果——体外激活巨噬细胞及吞噬小鼠肿瘤细胞的能力282

第十三章 系统研究水蛭素活性C端的构效关系285

13.1 前言285

13.2 实验286

13.2.1 材料286

13.2.2 多肽合成286

13.2.3 纤维蛋白原凝固实验287

13.2.4 酰胺水解实验287

13.3 结果和讨论288

13.3.1 多肽合成288

13.3.2 活性多肽的筛选289

13.3.3 化学库的合成292

13.3.4 化学库的纤维蛋白原的裂解凝固实验292

13.3.5 酰胺水解实验295

13.4 结论297

第十四章 人脑乙酰胆碱酯酶的抗原表位研究300

14.1 前言300

14.2 材料与方法300

14.2.1 材料和试剂300

14.2.2 人脑AChE的分离纯化及鉴定300

14.2.3 小鼠抗人脑AChE抗血清的制备和纯化301

14.2.4 人脑AChE抗原肽库的构建301

14.2.5 人脑AChE抗原表位的识别301

14.2.6 人AChE抗原表位的计算机辅助预测302

14.2.7 兔抗电鳐电器官AChE多克隆抗体的制备及纯化302

14.2.8 电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原合成十肽的免疫交叉反应性302

14.3 结果303

14.3.1 纯化的人脑AChE的鉴定303

14.3.2 鼠抗人脑抗血清的纯化及鉴定304

14.3.3 多肽合成304

14.3.4 人脑AChE抗原表位的识别305

14.3.5 人AChE抗原表位的预测307

14.3.6 兔抗电鳐电器官AChE抗血清的纯化及鉴定308

14.3.7 抗电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原十肽的免疫反应性309

14.4 讨论312

第四篇 筛选与生物靶点319

第十五章 抗艾滋病毒化疗药物的体外筛选319

15.1 前言319

15.2 实验部分326

15.2.1 材料326

15.2.2 评价药物抗HIV-1活性的方法327

15.2.3 评价两个药物抗HIV-1的协同活性的方法330

15.2.4 淋巴细胞增生测定333

第十六章 新药发现和筛选的药靶选择336

16.1 新药发现和筛选的一般特点336

16.1.1 现代制药工业的特点336

16.1.2 新药的来源和研发过程339

16.1.3 新技术和新方法可能改变新药的来源和研发方式340

16.1.4 互补的方法是最“合理”的药物设计方法341

16.2 后基因组时代新药研发的特征和对策342

16.2.1 选择正确的药靶是新药研发过程中最关键的决定342

16.2.2 药靶的分类和选择药靶的标准345

16.2.3 药靶的检验和确认347

16.3 细胞膜G蛋白偶合受体作为药靶348

16.3.1 作为药靶的G蛋白偶合受体家族的结构特点349

16.3.2 G蛋白偶合受体信号传递通道和分子药靶350

16.3.3 细胞跨膜G蛋白偶合受体亚型为药靶353

16.3.4 以偶联化的G蛋白偶合受体或受体亚型为药靶354

16.3.5 为孤立性G蛋白偶合受体寻找配基355

16.4 细胞膜离子通道蛋白作为药靶358

16.4.1 离子通道的一般结构和功能特点359

16.4.2 离子通道基因突变引起离子通道病360

16.4.3 细胞膜离子通道蛋白作为药靶369

16.5 细胞膜生长因子受体和信号传递通道成分作为药靶372

16.5.1 生长因子及其受体的结构特点372

16.5.2 信号传导通道，信号功能和潜在药物作用部位373

16.5.3 以生长因子受体及其信号传导通道成分为药靶——广谱或选择性药靶375

16.5.4 生长因子受体信号传导通道作为药靶——链式考虑376

16.5.5 重要的信号传导通道成分作为药靶378

16.6 细胞核受体作为药靶381

16.6.1 细胞核受体的一般结构特点382

16.6.2 细胞核受体作为新药发现的药靶384

16.6.3 为孤立性细胞核受体寻找配基385

16.7 功能性蛋白质作为药靶387

16.7.1 蛋白酶同工酶388

16.7.2 治疗性单克隆抗体388

16.7.3 以肿瘤抗原为药靶：抗肿瘤免疫疫苗393

16.7.4 以功能性蛋白分子为药靶：核酸相似物和脱氧核糖核酸诱饵的治疗作用397

16.8 核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）作为药靶400

16.8.1 核糖核酸药靶400

16.8.2 脱氧核糖核酸药靶405

第十七章 高通量药物筛选413

17.1 前言413

17.2 高通量筛选的样品制备415

17.3 高通量药物筛选模型的建立416

17.3.1 体外生化检测417

17.3.2 细胞水平的检测445

17.4 自动化及相关数据处理系统460

17.4.1 仪器自动化460

17.4.2 数据处理及分析464

17.5 展望464